KLINISK FARMAKOLOGI
Handlingsmekanisme
Alfuzosin er en selektiv antagonist af postsynaptiske alfa1-adrenoreceptorer, som er placeret i prostata, blærebase, blærehals, prostatakapsel og prostata urinrør.
Farmakodynamik
Alfuzosin udviser selektivitet for alfa-adrenerg receptorer i de nedre urinveje. Blokade af disse adrenoreceptorer kan få glat muskulatur i blærehalsen og prostata til at slappe af, hvilket resulterer i en forbedring af urinstrømmen og en reduktion i symptomer på BPH.
Hjerteelektrofysiologi
Effekten af 10 mg og 40 mg alfuzosin på QT-interval blev evalueret i et dobbeltblindet, randomiseret, placebo og aktivt kontrolleret (moxifloxacin 400 mg), 4-vejs crossover enkeltdosisundersøgelse hos 45 raske hvide mandlige forsøgspersoner i alderen 19 til 45 år. QT-intervallet blev målt på tidspunktet for maksimale plasmakoncentrationer af alfuzosin. Dosen på 40 mg alfuzosin blev valgt, fordi denne dosis opnår højere blodniveauer end de opnåede ved samtidig administration af UROXATRAL og 400 mg ketoconazol. Tabel 3 opsummerer virkningen på ikke-korrigeret QT og middelkorrigeret QT-interval (QTc) med forskellige korrektionsmetoder (Fridericia, populationsspecifikke og fagspecifikke korrektionsmetoder) på tidspunktet for peak alfuzosin-plasmakoncentrationer. Ingen af disse korrektionsmetoder vides at være mere gyldige. Den gennemsnitlige ændring af hjerterytmen forbundet med en dosis på 10 mg alfuzosin i dette studie var 5,2 slag / minut og 5,8 slag / minut med 40 mg alfuzosin. Ændringen i hjertefrekvens med moxifloxacin var 2,8 slag / minut.
Tabel 3. Gennemsnitlige QT- og QTc-ændringer i msek (95% CI) fra baseline ved Tmax (i forhold til placebo) med forskellige metoder til at korrigere for virkning af hjerterytme.
QT-effekten syntes større for 40 mg sammenlignet med 10 mg alfuzosin. Virkningen af den højeste undersøgte alfuzosin-dosis (fire gange den terapeutiske dosis) syntes ikke så stor som den aktive kontrol moxifloxacin ved dens terapeutiske dosis. Denne undersøgelse var imidlertid ikke designet til at foretage direkte statistiske sammenligninger mellem lægemidlerne eller dosisniveauerne. Der har ikke været noget signal fra Torsade de Pointes i den omfattende erfaring efter markedsføring med alfuzosin uden for USA. En separat QT-undersøgelse efter markedsføring evaluerede effekten af samtidig administration af 10 mg alfuzosin med et lægemiddel med lignende QT-effektstørrelse. I denne undersøgelse var den gennemsnitlige placebo-subtraherede QTcF-stigning af alfuzosin 10 mg alene 1,9 msek (øvre 95% CI, 5,5 msek). Samtidig administration af de to lægemidler viste en øget QT-effekt sammenlignet med begge lægemidler alene. Denne QTcF-stigning var ikke mere end additiv. Selvom denne undersøgelse ikke var designet til at foretage direkte statistiske sammenligninger mellem lægemidler, syntes QT-stigningen med begge lægemidler tilsammen at være lavere end QTcF-stigningen set med den positive kontrolmoxifloxacin 400 mg. Den kliniske indvirkning af disse QTc-ændringer er ukendt.
Farmakokinetik
UROXATRALs farmakokinetik er blevet evalueret hos voksne raske mandlige frivillige efter enkelt og / eller flere indgivelser med daglige doser på 7,5 mg til 30 mg og hos patienter med BPH i doser fra 7,5 mg til 15 mg.
Absorption
Den absolutte biotilgængelighed af UROXATRAL 10 mg tabletter under fodrede forhold er 49%. Efter gentagen dosering af 10 mg UROXATRAL under fodrede forhold er tiden til maksimal koncentration 8 timer. Cmax og AUC0-24 er henholdsvis 13,6 (SD = 5,6) ng / ml og 194 (SD = 75) ng · h / ml. UROXATRAL udviser lineær kinetik efter enkelt og multipel dosering op til 30 mg. Steady-state plasmaniveauer nås med den anden dosis UROXATRAL-administration. Steady-state alfuzosin-plasmakoncentrationer er 1,2 til 1,6 gange højere end de observerede efter en enkelt indgivelse.
Effekt af mad
Som illustreret i figur 1 er absorptionsgraden 50% lavere under faste forhold. UROXATRAL bør derfor tages sammen med mad og med det samme måltid hver dag.
Figur 1 – Gennemsnitlige (SEM) Alfuzosin-plasmakoncentrationstidsprofiler efter en enkelt administration af UROXATRAL 10 mg tabletter til 8 sunde mellemstore Ældre mandlige frivillige i Fed og fastende stater
Distribution
Distributionsvolumen efter intravenøs indgivelse hos raske mandlige midaldrende frivillige var 3,2 l / kg. Resultater af in vitro-studier indikerer, at alfuzosin er moderat bundet til humane plasmaproteiner (82% til 90%) med lineær binding over et bredt koncentrationsinterval (5 til 5.000 ng / ml).
Metabolisme
Alfuzosin gennemgår omfattende metabolisme i leveren, hvor kun 11% af den administrerede dosis udskilles uændret i urinen.Alfuzosin metaboliseres via tre metaboliske veje: oxidation, O-demethylering og N-dealkylering. Metabolitterne er ikke farmakologisk aktive. CYP3A4 er det vigtigste leverenzymisoform, der er involveret i dets metabolisme.
Udskillelse
Efter oral indgivelse af 14C-mærket alfuzosinopløsning genvindes radioaktivitet efter 7 dage (udtrykt i procent af den administrerede dosis) var 69% i afføring og 24% i urin. Efter oral administration af UROXATRAL 10 mg tabletter er den tilsyneladende eliminationshalveringstid 10 timer.
Specifikke populationer
Geriatrisk anvendelse
I en farmakokinetisk vurdering i fase 3 kliniske studier med patienter med BPH var der ingen sammenhæng mellem maksimale plasmakoncentrationer af alfuzosin og alder. Trugniveauer var imidlertid positivt korreleret med alderen. Koncentrationerne hos forsøgspersoner ≥75 år var ca. 35% højere end hos personer under 65 år.
Nedsat nyrefunktion
De farmakokinetiske profiler af UROXATRAL 10 mg tabletter hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion (CLCR > 80 ml / min), let svækkelse (CLCR 60 til 80 ml / min), moderat svækkelse (CLCR 30 til 59 ml / min) og svær nedsat (CLCR < 30 ml / min) blev sammenlignet. Disse frigørelser blev beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen. I forhold til forsøgspersoner med normal nyrefunktion blev de gennemsnitlige Cmax- og AUC-værdier øget med ca. 50% hos patienter med mild, moderat eller svær nyreinsufficiens.
Nedsat leverfunktion
Farmakokinetikken af UROXATRAL er ikke undersøgt hos patienter med let nedsat leverfunktion. Hos patienter med moderat eller svær leverinsufficiens (Child-Pugh kategori B og C) blev den tilsyneladende plasmaclearance (CL / F) reduceret til ca. en tredjedel til en fjerdedel af den observerede hos raske forsøgspersoner. Denne reduktion i clearance resulterer i tre til fire gange højere plasmakoncentrationer af alfuzosin hos disse patienter sammenlignet med raske forsøgspersoner. Derfor er UROXATRAL kontraindiceret hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion.
Pædiatrisk anvendelse
UROXATRAL tabletter er ikke indiceret til brug i den pædiatriske population.
Lægemiddel -Lægemiddelinteraktioner
Metaboliske interaktioner
CYP3A4 er den vigtigste leverenzymisoform involveret i metabolismen af alfuzosin.
Potente CYP3A4-hæmmere
Gentagen oral administration af 400 mg ketoconazol / dag, en potent hæmmer af CYP3A4, øgede alfuzosin Cmax med 2,3 gange og AUClast med 3,2 gange efter en enkelt dosis på 10 mg alfuzosin.
I en anden undersøgelse gentagen oral administration af en lavere (200 mg / dag) dosis ketoconazol øgede alfuzosin Cmax 2,1 gange og AUClast 2,5 gange efter en enkelt dosis på 10 mg alfuzosin.
Derfor er UROXATRAL kontraindiceret til samtidig administration med potente hæmmere af CYP3A4 (fx ketoconazol, itraconazol eller ritonavir) på grund af øget alfuzosineksponering.
Moderat CYP3A4-hæmmere
Diltiazem
Gentagen samtidig administration af 240 mg / dag diltiazem, en moderat potent hæmmer af CYP3A4, med 7,5 mg / dag (2,5 mg tre gange dagligt) alfuzosin (svarende til eksponeringen med UROXATRAL) øgede Cmax og AUC0-24 for henholdsvis 1,5 og 1,3 gange alfuzosin. Alfuzosin øgede Cmax og AUC0-12 for diltiazem 1,4 gange. Selvom der ikke blev observeret ændringer i blodtrykket i denne undersøgelse, er diltiazem en antihypertensiv medicin, og kombinationen af UROXATRAL og antihypertensiv medicin har potentialet til at forårsage hypotension hos nogle patienter.
Hos humane levermikrosomer i koncentrationer, der opnås ved den terapeutiske dosis, hæmmede alfuzosin ikke CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4 isoenzymer. I primær kultur af humane hepatocytter inducerede alfuzosin ikke CYP1A-, 2A6- eller 3A4-isoenzymer.
Andre interaktioner
Warfarin
Administration af flere doser af en tablet med øjeblikkelig frigivelse formulering af alfuzosin 5 mg to gange dagligt i seks dage til seks raske mandlige frivillige påvirkede ikke det farmakologiske respons på en enkelt 25 mg oral dosis warfarin.
Digoxin
Gentagen samtidig administration UROXATRAL 10 mg tabletter og digoxin 0,25 mg / dag i 7 dage påvirkede ikke lægemidlets steady-state farmakokinetik.
Cimetidin
Gentagen administration af 1 g / dag cimetidin steg både alfuzosin Cmax og AUC-værdier med 20%.
Atenolol
Enkel administration af 100 mg atenolol med en enkelt dosis på 2,5 mg af en alfuzosin-tablet med øjeblikkelig frigivelse til otte raske unge mandlige frivillige øgede alfuzosin Cmax og AUC-værdier med henholdsvis 28% og 21%. Alfuzosin øgede atenolol Cmax og AUC-værdier med henholdsvis 26% og 14%. I denne undersøgelse forårsagede kombinationen af alfuzosin med atenolol signifikante reduktioner i gennemsnitligt blodtryk og i gennemsnitlig puls. .
Hydrochlorthiazid
Enkel administration af 25 mg hydrochlorthiazid ændrede ikke alfuzosins farmakokinetiske parametre. Der var ingen tegn på farmakodynamisk interaktion mellem alfuzosin og hydrochlorthiazid hos de 8 patienter i denne undersøgelse.
Kliniske studier
Der var to primære effektvariabler i disse tre studier. International Prostate Symptom Score (IPSS eller AUA Symptom Score) består af syv spørgsmål, der vurderer sværhedsgraden af både irriterende (frekvens, haster, nokturi) og obstruktiv (ufuldstændig tømning, stop og start, svag strøm og skubbe eller anstrenge) symptomer , med mulige scores i området fra 0 til 35 med højere numeriske scores på IPSS samlede symptom score, der repræsenterer større sværhedsgrad af symptomer. Den anden effektivitetsvariabel var den maksimale urinstrømningshastighed. Den maksimale strømningshastighed blev målt lige før den næste dosis i studie 2 og i gennemsnit 16 timer efter dosering i forsøg 1 og 3.
Der var en statistisk signifikant reduktion fra baseline til sidste vurdering (uge 12) i IPSS samlede symptomscore versus placebo i alle tre undersøgelser, hvilket indikerer en reduktion i symptomens sværhedsgrad (tabel 5 og figur 2, 3 og 4).
Tabel 4 – Gennemsnitlig ændring (SD) fra Baseline til uge 12 i International Prostata Symptom Score i tre randomiserede, kontrollerede, dobbeltblinde forsøg
Figur 2 – Gennemsnitlig ændring fra baseline i IPSS Samlet symptomscore: Forsøg 1
Figur 3 – gennemsnit Ændring fra baseline i IPSS samlede symptom score: Trial 2
Figur 4 – Gennemsnitlig ændring fra baseline i IPSS samlet symptom score: Forsøg 3
Højeste urinstrømningshastighed blev øget statistisk signifikant fra baseline til sidste vurdering (uge 12) versus placebo i forsøg 1 og 2 (tabel 5 og figur 5, 6 og 7).
Tabel 5 – Gennemsnit (SD) Ændring fra baseline til uge 12 i maksimal urinstrømningshastighed (ml / sek) i tre randomiserede, kontrollerede, dobbeltblindede forsøg
Figur 5 – Gennemsnitlig ændring fra baseline i maksimal urinstrømningshastighed (ml / s): Forsøg 1
Figur 6 – Gennemsnitlig ændring fra baseline i peak urin flow flow (mL / s): Trial 2
Figur 7 – Gennemsnitlig ændring fra baseline i maksimal urinstrømningshastighed (ml / s): forsøg 3
Gennemsnitlig total IPSS faldt ved den første planlagte observation a t Dag 28 og gennemsnitlig peak flowhastighed steg fra den første planlagte observation på dag 14 i forsøg 2 og 3 og dag 28 i forsøg 1.