Kolesterolfysiologi

Kolesterol er afgørende for alle levende organismer. Det syntetiseres fra enklere stoffer i kroppen. Kolesterol kan også fås fra mad. Mættede fedtstoffer i mad kan omdannes til kolesterol. Dette kan føre til overdreven kolesterol i blodet.

Høje niveauer af kolesterol i blodcirkulationen, afhængigt af hvordan det transporteres inden i lipoproteiner, er stærkt forbundet med progression af aterosklerose.

Hvor meget kolesterol producerer kroppen normalt?

Normale voksne syntetiserer typisk ca. 1 g (1000 mg) kolesterol pr. dag, og det samlede kropsindhold er ca. 35 g.

Typisk dagligt yderligere diætindtag, i USA og lignende kulturer er ca. 200–300 mg. Kroppen kompenserer for kolesterolindtag ved at reducere den syntetiserede mængde. Dette sker ved reduktion af syntesen af kolesterol, genudnyttelse af det eksisterende kolesterol og udskillelse af overskydende kolesterol i leveren via galden i fordøjelseskanalen.

Typisk genoptages ca. 50% af det udskillede kolesterol af den lille tarmene tilbage i blodbanen til genbrug.

Kolesterolets funktioner i kroppen

Kolesterol er afgørende for fremstilling af cellemembranen og cellestrukturer og er afgørende for syntese af hormoner, D-vitamin og andre stoffer.

• Syntese af cellemembran – Kolesterol hjælper med at regulere membranfluiditet over området af fysiologiske temperaturer. Den har en hydroxylgruppe, der interagerer med de polære hovedgrupper i membranfosfolipiderne og sfingolipiderne. Disse findes sammen med en ikke-polær fedtsyrekæde af de andre lipider. Kolesterol forhindrer også passage af protoner (positive brintioner) og natriumioner gennem plasmamembranerne.
• Celletransportører og signalmolekyler – Kolesterolmolekylerne findes som transportører og signalmolekyler langs membranen. Kolesterol hjælper også med nerveledning. Det danner de invaginerede caveolae og clathrin-coatede grober, inklusive caveola-afhængig og clathrin-afhængig endocytose. Endocytose betyder opslugning af fremmede molekyler af cellen. Kolesteroler hjælper med cellesignalering ved at hjælpe med dannelsen af lipidflåder i plasmamembranen.
• Kolesterol i myelinskederne – Nervecellerne er dækket af et beskyttende lag eller myelinskede. Myelinskeden er rig på kolesterol. Dette skyldes, at det stammer fra komprimerede lag af Schwann-cellemembran. Det hjælper med at yde beskyttelse, isolering og tillader mere effektiv ledning af nerveimpulser.
• Roll inde i cellerne – Inden for cellerne er kolesterol forløbermolekylet i flere biokemiske veje. For eksempel omdannes kolesterol til galden i leveren, som derefter opbevares i galdeblæren. Galde består af galdesalte. Dette hjælper med at gøre fedtene mere opløselige og hjælper med deres absorption. Galdesalte hjælper også med at absorbere fedtopløselige vitaminer som vitamin A, D, E og K.
• Hormoner og D-vitamin – Kolesterol er et vigtigt forløbermolekyle til syntese af D-vitamin og steroidhormoner som kortikosteroider , Sex-steroider (kønshormoner som østrogen, progesteron og testosteron osv.)

Kolesterolsyntese

Leveren er det primære organ, der syntetiserer kolesterol. Omkring 20-25% af den samlede daglige kolesterolproduktion forekommer her. Kolesterol syntetiseres også i mindre omfang i binyrerne, tarmene, reproduktive organer osv.

Syntesen af kolesterol begynder med et molekyle af acetyl CoA og et molekyle af acetoacetyl-CoA, som er dehydreret til dannelse af 3 -hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA). Dette molekyle reduceres derefter til mevalonat med enzymet HMG-CoA-reduktase. Dette trin er et irreversibelt trin i kolesterolsyntese. Dette trin blokeres af kolesterolsænkende lægemidler som statiner.

Mevalonte konverterer derefter til 3-isopentenylpyrophosphat. Dette molekyle decarboxyleres til isopentenylpyrophosphat. Tre molekyler af isopentenylpyrophosphat kondenserer til dannelse af farnesylpyrophosphat gennem virkningen af geranyltransferase. To molekyler farnesylpyrofosfat kondenseres derefter til dannelse af squalen. Dette kræver squalenensyntase i det endoplasmatiske reticulum. Oxidosqualen cyclase cykliserer derefter squalen til dannelse af lanosterol. Lanoststerol danner derefter kolesterol.

Regulering af kolesterolsyntese

Biosyntese af kolesterol reguleres direkte af de tilstedeværende kolesterolniveauer. Når der opdages for meget indtag af kolesterol fra mad, er der en reduktion i endogen kolesterolsyntese. Den vigtigste reguleringsmekanisme er sensingen af intracellulært cholesterol i det endoplasmatiske reticulum af proteinet SREBP (sterol regulatorisk element-bindende protein 1 og 2).

HMG CoA reduktase indeholder en membran og et cytoplasmatisk domæne. Membrandomænet kan mærke for dets nedbrydning. Stigende koncentrationer af kolesterol (og andre steroler) forårsager en ændring i dette domæne og gør det mere modtageligt for ødelæggelse af proteosomet. Aktiviteten af dette enzym reduceres også ved fosforylering med en AMP-aktiveret proteinkinase.

Kolesterol fra mad

Der er flere animalske fedtstoffer, der er kilder til kolesterol. Animalske fedtstoffer er komplekse blandinger af triglycerider og indeholder lavere mængder cholesteroler og phospholipider.

De vigtigste diætkilder til kolesterol inkluderer ost, æggeblommer, oksekød, svinekød, fjerkræ og rejer. Kolesterol er fraværende i plantebaserede fødevarer, men planteprodukter såsom hørfrø og jordnødder kan indeholde kolesterollignende forbindelser kaldet phytosteroler. Disse er gavnlige og hjælper med at sænke kolesterolniveauerne.

Mættede fedtstoffer og transfedtstoffer i mad er de værste syndere, der hæver blodkolesterolet. Mættede fedtstoffer er til stede i mejeriprodukter med fuldt fedtindhold, animalsk fedt, flere typer olie og chokolade. Transfedt findes i hydrogenerede olier. Disse forekommer ikke i betydelige mængder i naturen. Disse findes i mange fastfood, snackfødevarer og stegte eller bagte varer.

Transport af kolesterol og lipider

Der er to primære veje for lipidtransport. Disse er:

Eksogen vej (transport af diætlipider)

Denne vej tillader effektiv transport af diætlipider. Ved dette hydrolyseres diætriglyceriderne af bugspytkirtel-lipaser i tarmene og emulgeres med galdesyrer til dannelse af miceller. De således dannede chylomikroner udskilles i tarmlymfe og leveres direkte til blodet. Disse behandles derefter i det perifere væv, inden de når leveren. Partiklerne påvirkes af lipoprotein lipase (LPL). Triglyceriderne af chylomicrons hydrolyseres af LPL, og frie fedtsyrer frigøres. Chylomicron-partiklen krymper gradvist i størrelse, og kolesterol og phospholipider fra den overføres til HDL. Resultaterne er chylomicronrester.

Endogen pathway (transport af leverlipider)

Denne pathway behandler metabolismen af lipoproteiner LDL (Low density lipoproteiner), HDL (High density lipoproteins), VLDL (lipoproteiner med meget lav densitet) og IDL (lipoproteiner med mellemdensitet).

VLDL-partikler ligner chylomicrons i proteinsammensætning. Men disse indeholder apoB-100 snarere end apoB-48 og har et højere forhold mellem cholesterol og triglycerid. Triglyceriderne af VLDL hydrolyseres af LPL. Disse bliver derefter IDL.

Leveren fjerner 40 til 60% af VLDL-rester og IDL af LDL-receptoren. Kolesterol i LDL tegner sig for 70% af plasmakolesterol i de fleste individer. Lipoprotein (a) er et lipoprotein svarende til LDL i lipid- og proteinsammensætning. Det har et yderligere protein kaldet apolipoprotein (a).

Omvendt cholesteroltransport

Den dominerende vej til eliminering af cholesterol er ved udskillelse i galden. Kolesterol fra celler transporteres fra plasmamembranerne i perifere celler til leveren HDL-medieret proces kaldet omvendt kolesteroltransport.

Yderligere læsning

• Alt kolesterolindhold
• Kolesterol – Hvad er kolesterol?
• Kolesterol – Hvad er højt kolesterol?
• Hypercholesterolæmi og hypocholesterolæmi
• Høj cholesterol og slagrisiko

Citater