KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Alfuzosin je selektivní antagonista postsynaptických alfa1-adrenoreceptorů, které se nacházejí v prostatě, bázi močového měchýře, krku močového měchýře, prostatické tobolce a prostatické uretře.
Farmakodynamika
Alfuzosin vykazuje selektivitu pro alfa adrenergní látky receptory v dolních močových cestách. Blokáda těchto adrenoreceptorů může způsobit uvolnění hladkého svalstva v krku močového měchýře a prostaty, což vede ke zlepšení průtoku moči a ke snížení příznaků BPH.
Srdeční elektrofyziologie
Účinek 10 mg a 40 mg alfuzosinu v QT intervalu bylo hodnoceno ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a aktivně kontrolované (moxifloxacin 400 mg), čtyřcestné zkřížené jednorázové studii u 45 zdravých bílých mužů ve věku 19 až 45 let. QT interval byl měřen v době maximálních plazmatických koncentrací alfuzosinu. Byla zvolena dávka 40 mg alfuzosinu, protože tato dávka dosahuje vyšších hladin v krvi než těch, které jsou dosaženy při současném podávání UROXATRALU a ketokonazolu 400 mg. Tabulka 3 shrnuje účinek na nekorigovaný QT a střední korigovaný QT interval (QTc) s různými metodami korekce (Fridericia, populačně specifické a subjektově specifické korekční metody) v době maximálních plazmatických koncentrací alfuzosinu. O žádné z těchto metodik korekce není známo, že by byla platnější. Průměrná změna srdeční frekvence spojená s dávkou 10 mg alfuzosinu v této studii byla 5,2 tepů za minutu a 5,8 tepů za minutu u 40 mg alfuzosinu. Změna srdeční frekvence u moxifloxacinu byla 2,8 tepů za minutu.
Tabulka 3. Průměrné změny QT a QTc v ms (95% CI) od výchozí hodnoty při Tmax (ve srovnání s placebem) s různými metodami pro korekci na účinek srdeční frekvence.
Účinek QT se objevil vyšší u 40 mg ve srovnání s 10 mg alfuzosinu. Účinek nejvyšší studované dávky alfuzosinu (čtyřnásobek terapeutické dávky) se nezdál tak velký jako účinek aktivní kontrolní moxifloxacinu při jeho terapeutické dávce. Tato studie však nebyla navržena k přímému statistickému srovnání mezi léky nebo úrovněmi dávek. V rozsáhlých postmarketingových zkušenostech s alfuzosinem mimo USA nebyl zaznamenán žádný signál Torsade de Pointes. Samostatná postmarketingová studie QT hodnotila účinek současného podávání 10 mg alfuzosinu s lékem podobné velikosti účinku QT. V této studii bylo průměrné zvýšení QTcF odečtené od placeba samotného alfuzosinu 10 mg 1,9 ms (horní mez 95% CI, 5,5 ms). Současné podávání těchto dvou léků ukázalo zvýšený QT účinek ve srovnání s oběma léčivy samotnými. Toto zvýšení QTcF nebylo více než aditivní. Ačkoli tato studie nebyla navržena k přímému statistickému srovnání mezi léky, zdálo se, že zvýšení QT u obou současně podávaných léků je nižší než zvýšení QTcF pozorované u pozitivní kontroly moxifloxacinu 400 mg. Klinický dopad těchto změn QTc není znám.
Farmakokinetika
Farmakokinetika UROXATRALU byla hodnocena u dospělých zdravých dobrovolníků mužského pohlaví po jednorázovém a / nebo opakovaném podání s denními dávkami v rozmezí od 7,5 mg až 30 mg a u pacientů s BPH v dávkách od 7,5 mg do 15 mg.
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost tablet UROXATRAL 10 mg po jídle je 49%. Po opakovaném podání 10 mg UROXATRALU po jídle je čas do maximální koncentrace 8 hodin. Cmax a AUC0-24 jsou 13,6 (SD = 5,6) ng / ml a 194 (SD = 75) ng · h / ml. UROXATRAL vykazuje lineární kinetiku po jednorázovém a opakovaném podání až do 30 mg. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo druhou dávkou přípravku UROXATRAL. Rovnovážné plazmatické koncentrace alfuzosinu jsou 1,2krát až 1,6krát vyšší než koncentrace pozorované po jednom podání.
Účinek potravy
Jak je znázorněno na obrázku 1, rozsah absorpce je O 50% nižší při hladovění. UROXATRAL by proto měl být užíván s jídlem a se stejným jídlem každý den.
Obrázek 1 – Průměrné (SEM) profily plazmatické koncentrace a času Alfuzosinu po jednorázovém podání tablet UROXATRAL 10 mg 8 zdravým středním Starší dobrovolníci ve věku Fedu a na půdě
Distribuce
Distribuční objem po intravenózním podání zdravým mužským dobrovolníkům středního věku byl 3,2 l / kg. Výsledky studií in vitro naznačují, že alfuzosin se mírně váže na proteiny lidské plazmy (82% až 90%) s lineární vazbou v širokém rozmezí koncentrací (5 až 5 000 ng / ml).
Metabolismus
Alfuzosin prochází rozsáhlým metabolizmem v játrech, pouze 11% podané dávky se vylučuje nezměněno močí.Alfuzosin je metabolizován třemi metabolickými cestami: oxidací, O-demetylací a N-dealkylací. Metabolity nejsou farmakologicky aktivní. CYP3A4 je hlavní izoforma jaterního enzymu podílející se na jeho metabolismu.
Vylučování
Po perorálním podání roztoku alfuzosinu značeného 14C se obnoví radioaktivita po 7 dnech (vyjádřeno jako procento podaná dávka) byla 69% ve stolici a 24% v moči. Po perorálním podání tablet UROXATRAL 10 mg je zdánlivý eliminační poločas 10 hodin.
Specifické populace
Geriatrické použití
Při farmakokinetickém hodnocení během fáze Ve 3 klinických studiích u pacientů s BPH nebyl žádný vztah mezi maximálními plazmatickými koncentracemi alfuzosinu a věkem. Minimální hladiny však pozitivně korelovaly s věkem. Koncentrace u subjektů ve věku ≥ 75 let byly přibližně o 35% vyšší než u subjektů mladších 65 let.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické profily UROXATRAL 10 mg tablety u subjektů s normální funkce ledvin (CLCR > 80 ml / min), mírné poškození (CLCR 60 až 80 ml / min), střední poškození (CLCR 30 až 59 ml / min) a závažné poškození (CLCR < 30 ml / min) byly porovnány. Tyto vzdálenosti byly vypočítány podle vzorce Cockcroft-Gault. Ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin byly průměrné hodnoty Cmax a AUC zvýšeny přibližně o 50% u pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin.
Poškození jater
Farmakokinetika UROXATRALU nebyly studovány u pacientů s mírnou poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou jaterní nedostatečností (Child-Pugh kategorie B a C) byla zjevná plazmatická clearance (CL / F) snížena na přibližně jednu třetinu až čtvrtinu, která byla pozorována u zdravých subjektů. Toto snížení clearance vede u těchto pacientů ke třikrát až čtyřnásobně vyšším plazmatickým koncentracím alfuzosinu ve srovnání se zdravými subjekty. UROXATRAL je proto kontraindikován u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater.
Pediatrické použití
Tablety UROXATRAL nejsou indikovány k použití u pediatrické populace.
Lék -Lékové interakce
Metabolické interakce
CYP3A4 je hlavní izoforma jaterních enzymů podílející se na metabolismu alfuzosinu.
Silní inhibitory CYP3A4
Opakované perorální podávání ketokonazolu, účinného inhibitoru CYP3A4, 400 mg denně, zvýšilo Cmax alfuzosinu 2,3krát a AUClast 3,2krát po podání jedné dávky 10 mg alfuzosinu.
V jiné studii , opakované perorální podání nižší (200 mg / den) dávky ketokonazolu po jednorázové dávce 10 mg alfuzosinu zvýšilo Cmax alfuzosinu 2,1krát a AUClast 2,5krát.
Proto je UROXATRAL kontraindikováno pro současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol nebo ritonavir) z důvodu zvýšené expozice alfuzosinu.
Středně silné inhibitory CYP3A4
Diltiazem
Opakované současné podávání diltiazemu, středně silného inhibitoru CYP3A4 v dávce 240 mg / den, v dávce 7,5 mg / den (2,5 mg třikrát). alfuzosin (ekvivalent expozice UROXATRALU) zvýšil Cmax alfuzosinu 1,5krát a AUC0-24 1,3krát. Alfuzosin zvýšil Cmax a AUC0-12 diltiazemu 1,4krát. Ačkoli v této studii nebyly pozorovány žádné změny krevního tlaku, diltiazem je antihypertenzivum a kombinace UROXATRALU a antihypertenziv může u některých pacientů způsobit hypotenzi.
V lidských jaterních mikrozomech v koncentracích, které terapeutické dávky, alfuzosin neinhiboval izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 3A4. V primární kultuře lidských hepatocytů alfuzosin neindukoval izoenzymy CYP1A, 2A6 nebo 3A4.
Další interakce
Warfarin
Opakované podání tablety s okamžitým uvolňováním formulace alfuzosinu 5 mg dvakrát denně po dobu šesti dnů šesti zdravým mužským dobrovolníkům neovlivnila farmakologickou odpověď na jednu 25mg dávku warfarinu.
Digoxin
Opakované současné podávání UROXATRAL 10 mg tablety a digoxin 0,25 mg / den po dobu 7 dnů neměly vliv na farmakokinetiku ustáleného stavu žádného z léčiv.
Cimetidin
Opakované podávání cimetidinu v dávce 1 g / den hodnoty Cmax i AUC alfuzosinu o 20%.
Atenolol
Jedno podání 100 mg atenololu s jednou dávkou 2,5 mg tablety s okamžitým uvolňováním alfuzosinu u osmi zdravých mladých dobrovolníků zvýšil hodnoty Cmax alfuzosinu o 28% a AUC o 21%. Alfuzosin zvýšil hodnoty Cmax atenololu o 26% a AUC o 14%. V této studii způsobila kombinace alfuzosinu s atenololem významné snížení průměrného krevního tlaku a průměrné srdeční frekvence. .
Hydrochlorothiazid
Jednorázové podání 25 mg hydrochlorothiazidu nezměnilo farmakokinetické parametry alfuzosinu. U 8 pacientů v této studii nebyly prokázány žádné farmakodynamické interakce mezi alfuzosinem a hydrochlorothiazidem.
Klinické studie
V těchto třech studiích byly dvě primární proměnné účinnosti. Mezinárodní skóre symptomů prostaty (IPSS nebo AUA Symptom Score) se skládá ze sedmi otázek, které hodnotí závažnost jak dráždivých (frekvence, naléhavost, nokturie), tak obstrukčních (neúplné vyprazdňování, zastavení a spuštění, slabý proud a tlačení nebo namáhání) příznaků s možnými skóre v rozmezí od 0 do 35 s vyššími číselnými skóre na celkovém skóre příznaků IPSS představujícím větší závažnost příznaků. Druhou proměnnou účinnosti byl maximální průtok moči. Maximální průtok byl měřen těsně před další dávkou ve studii 2 a v průměru 16 hodin po podání dávky ve studiích 1 a 3.
Došlo ke statisticky významnému snížení od výchozího stavu po poslední hodnocení (týden 12) v celkovém skóre příznaků IPSS oproti placebu ve všech třech studiích, což naznačuje snížení závažnosti příznaků (tabulka 5 a obrázky 2, 3 a 4).
Tabulka 4 – Střední změna (SD) z Výchozí hodnota do 12. týdne v mezinárodním skóre příznaků prostaty ve třech randomizovaných, kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích
Obrázek 2 – Průměrná změna oproti výchozímu stavu v celkovém skóre příznaků IPSS: Zkouška 1
Obrázek 3 – průměr Změna oproti výchozímu stavu v celkovém skóre příznaků IPSS: Zkušební verze 2
Obrázek 4 – Průměrná změna celkového skóre příznaků IPSS oproti výchozí hodnotě: Zkušební verze 3
Špičkový průtok moči byl statisticky významně zvýšen od výchozího stavu po poslední hodnocení (týden 12) ve srovnání s placebem ve studiích 1 a 2 (tabulka 5 a obrázky 5, 6 a 7).
Tabulka 5 – Průměrná (SD) změna maximální rychlosti moči (ml / m s) ve třech randomizovaných, kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích
Obrázek 5 – Průměrná změna od výchozího stavu v maximální rychlosti toku moči (ml / s): zkušební 1
Obrázek 6 – Střední změna od výchozí hodnoty v maximální rychlosti toku moči (ml / s): zkouška 2
Obrázek 7 – Průměrná změna maximální rychlosti průtoku moči (ml / s) od výchozí hodnoty: Zkušební verze 3
Průměrný celkový IPSS klesla při prvním plánovaném pozorování a t 28. den a průměrný maximální průtok se zvýšil od prvního plánovaného pozorování 14. den ve studiích 2 a 3 a 28. den ve studii 1.